Essais

Etude sur la transmission neuro-musculaire : La transmission neuromusculaire présente chez les patients SLA des anomalies repérées par l’EMG...
Etude sur la transmission neuro-musculaire La transmission neuromusculaire présente chez les patients SLA des anomalies repérées par l’EMG....
Ces anomalies pourraient avoir un rôle important dans la maladie comme le laisse supposer les résultats obtenus chez l’animal.

Une vingtaine de patients présentant une SLA depuis moins de 1 an pourront entrer dans une étude devant durer 6 mois, ayant pour objectif de mieux comprendre ces mécanismes altérés de transmission neuro-musculaire.

Un prélèvement au niveau d’un muscle du coude sera pratiqué chirurgicalement sous anesthésie pour étude microscopique. Ceci nécessitera une hospitalisation de 48H ainsi qu’un suivi particulier s’ajoutant au suivi habituel, tels EMG, gaz du sang, mesure de la capacité vitale.

Une indemnisation de 200€ sera versée aux participants en dédommagement des contraintes d’hospitalisation en particulier.
Ceci n’exclut pas votre éventuelle participation à un essai thérapeutique.

Vous pouvez contacter le Dr G.Bruneteau  au 01 42 16 24 71  pour plus d’informations pour cette étude qui se déroulera à Paris à la Salpètrière.

Source réseau SLA- IDF.
2 essais dans la SLA
  • Arimoclomol :
    En avril 2004  une équipe Britannique publiait  dans « Nature Medecine » que suite à un stress oxydatif prolongé dans la SLA , aspect bien connu, les protéines dites du  choc thermique, destinées à minimiser les effets du stress oxydant pourraient être insuffisamment secrétées.
    Un dérivé  - l’arimoclomol – connu pour stimuler les protéines du choc thermique en réponse au stress oxydant a été testé chez la souris.
    La constatation chez ces animaux d’une survie des neurones et une amélioration de leur fonction musculaire a permis d’envisager  un examen de  tolérance chez l’humain comme décrit dans les phases 1 de la démarche AMM.
    Une phase 2 permettant de vérifier l’efficacité sur la maladie va être prochainement envisagée.
    Ce médicament a aux USA le statut d’ « orphan drug » (médicament orphelin)  délivré par la Food and Drug Administration ainsi que par l’agence européenne du médicament .
  • Talampanel :
    On se souvient que le glutamate est un neuro-transmetteur ,neuro-excitateur.
    On a découvert que certaines tumeurs du tissu glial présentaient des récepteurs au glutamate. Le Talampanel ,antiépileptique connu est capable de s’opposer à ces récepteurs.
    Sa tolérance expertisée,  une phase II va démarrer  :
    Aux centres SLA :
    - La Pitié Salpètrière à Paris
    - Au CHU Gui de Chauliac  Montpellier
    - A la Timone Marseille
  • Source réseau  SLA-IDF
CONGRES INTERNATIONAL SLA Depuis 20 ans ,annuellement, se tient dans une ville différente dans le monde le congrès international sur les maladies du motoneurone et en priorité la SLA. Cette réunion rassemble un nombre important de praticiens et chercheurs qui expriment les résultats de leurs recherches et observations cliniques sous forme d’exposés, classés par thèmes, ou sous forme de « posters » sortes d’affiches où sont consignés le but de l’étude, la méthodologie appliquée et les résultats obtenus... Le dernier congrès a eu lieu à Birmingham en décembre 2008. On peut classer les résultats en 4 catégories selon les aspect abordés :recherche fondamentale, génétique, médicaments, prise en charge
  • Aspect fondamental :
    Les cyanobacteries , les cyanophycées, les algues bleues : Ces algues fonctionnent par photosynthèse et ont la particularité de fournir des produits neurotoxiques agissant sur les récepteurs du glutamate. Cette constatation rapproche des événements de l’ile de Guam bien connus où la consommation de graines de cycas avait été incriminée .Or on sait que ces graines à elles seules ne présentent pas d’effets neurotoxiques. Le cycle est maintenant expliqué :les chauves souris consommées par la population se nourrissent de graines de cycas devenues alors riches en produit neurotoxique celui-même retrouvé dans les algues bleues ! Cette constatation permet de relancer certaines pistes par utilisation de certains acides aminés présents dans nos protéines et ayant la particularité de bloquer ces substances neurotoxiques. Protéine TDP-43 : Il est bien confirmé que cette protéine est témoin d’un processus neurodégénératif.
  • Génétique :
    Une large part a été accordée à la génétique et à l’étude de gènes possiblement impliqués, pour en arriver à l’idée d’une vaste hétérogénéité génétique dans les populations européennes présentant des SLA . Ph.Corcia de Tours et N.Pageot de Montpellier ont beaucoup étudiés les formes familiales et plus précisément les couples porteurs l’un et l’autre de SLA. Le résultat de leur étude renforce l’hypothèse environnementale.
  • Thérapeutique :
    Tout naturellement également une part importante a été consacrée à la thérapeutique Le cannabis a été étudié pour son effet possible sur les crampes et les fasciculations. Aucune différence avec les témoins n’a pu être mise en évidence. Lithium les résultats publiés par l’équipe Fornai de Pise et repris n’ont pu être confirmés. co-enzyme Q 10 il s’agit d’un facteur présent dans la mitochondrie ayant des effets anti-oxydants reconnus, au point même que l’industrie cosmétique s’en empare ! aucun effet contre placebo n’a été relaté. Pyriméthamine :médicament prescrit dans la toxoplasmose et le paludisme est connu pour avoir une action au niveau de la SOD1. Aucun effet relaté. Memantine :médicament prescrit dans la maladie d’Alzheimer présentant une action sur les récepteurs sensibles au glutamate . L’étude n’est pas terminée.les résultats intermédiaires doivent être confirmés. Thalidomide : une équipe américaine avait remarqué chez l’animal « SLA »après administration de ce médicament un effet positif. Cet effet n’a pas été confirmé chez 33 patients SLA.
  • Prise en charge :
    La prise en charge respiratoire par stimulation diaphragmatique identique, dans sa conception du moins, au pace-makeur cardiaque a montré des résultats encourageants sur la tolérance et le maintien opérationnel de la fonction respiratoire. SLA et lipides une étude menée à Paris et à Strasbourg par respectivement le Pr Meininger et le Dr Dupuis sur des patients SLA confirmés ,sans traitements contre cholestérol et triglycérides ,et qui avaient un rapport mauvais cholestérol / bon cholestérol plus élevé présentaient une meilleure évolution.
Source réseau  SLA-IDF
TrophosUn nouvel essai thérapeutique débutera en France et en Europe dès le mois d’avril Pr V.Meininger (mars 2009).
Il s’agit de pratiquer un essai en double aveugle pour vérifier l’efficacité d’une molécule appelée olesoxime développée par le laboratoire Trophos.
  • Si vous présentez une SLA avérée ,
  • Si vous disposez d’une capacité vitale de plus de 70%,
  • Si vous n’êtes pas porteur d’une gastrostomie,
Pour entrer dans l’essai rapprochez vous d’un des centres suivants :Lille, Limoges, Marseille, Montpellier, Nice, Paris.
AUJOURDHUI LA RECHERCHE On sait bien que la SLA se caractérise par une atteinte conjointe des neurones moteurs du cerveau initiant le geste à exécuter -  sorte de  déclaration d’intention -  tandis que les motoneurones (MN) de la moelle épinière ont la charge de commander les outils – les muscles  en l’occurrence -  nécessaire à la réalisation du geste souhaité.
Dans la SLA se profile donc un trio infernal composé du:
MN cérébral frontal,
MN de la moelle épinière,
Muscle.
Tous nous demandons naïvement qui commence à se détériorer, qui est le fautif initial ?

Une observation simpliste de l’homme de la rue consiste à remarquer  que la SLA atteint plus volontiers les grands sportifs ,les travailleurs dont la fonction sollicite beaucoup les muscles, les hyperactifs toujours en mouvement, avec  ce besoin incessant de « saturer de fatigue » cette musculature généreuse.
Tout se passe  comme s’il fallait se débarrasser de quelques substances gênantes, générées par l’effort soutenu, vite remplacées par  ces merveilleuses secrétions que sont les endorphines. Elles conduisent disent les coureurs de fond, à « l’extase »pourquoi pas à une forme d’addiction, entretenant   ainsi le besoin  répété de ces pratiques physiques délétères en cas de SLA latente.
En première intention la conclusion parait simple :
le point de départ est musculaire, argument renforcé par ces dysfonctionnements de la jonction neuromusculaire !
.
Mais la SLA atteint aussi des personnes pas forcément  très sportives !
Alors les hypothèses génétiques, de « terrain » propice, prennent un sens.

Une autre observation fréquemment rencontrée sont ces épisodes dépressifs, de mal-être, consécutifs parfois même à des chocs psychologiques sévères, avec pour  origine une situation aigue de risque vital. Le  point de départ ne serait il pas  les situations entretenues d’angoisse de stress?

On le voit, les incertitudes sont bien réelles.

Néanmoins ces 3 pôles vont être des repères pour les activités de recherche.


On est face à plusieurs responsables potentiels qui se détériorent comme :
le corps cellulaire du MN
l’axone de ce même MN
la jonction synaptique neuro-musculaire
le muscle
les cellules de soutien et d’apport nutritif aux MN (astrocytes)
les cellules immunocompétentes composant le tissu glial.
Le tout sous la haute compétence du génome !

La grande difficulté réside dans le fait que cette dégradation de l’un ,de l’autre ou de tous ensemble de ces protagonistes potentiels, ne se révèle cliniquement que de longues années (15 ans ou plus) après l’amorce du phénomène, souvent  suite à un événement seulement révélateur.
Pendant longtemps l’organisme compense la perte en MN.
Lorsque les phénomènes cliniques se manifestent 40 ou 50% des MN sont perdus.

Les constats  des désordres au niveau génétique, physiopathologique, sont nombreux.
Dans ces maladies neurodégénératives on décrit toujours  la présence d’accumulation de dépôts intracellulaires non éliminés entravant le bon fonctionnement!
Dans l’Alzheimer, dans les Démences à corps de Lewy, dans la maladie de Parkinson etc…on observe l’accumulation d’inclusions, corps de Lewy et d’autres ..dont on ne connaît pas bien la composition mais dont on sait avec certitude qu’ils bloquent , agglomèrent, dans la SLA, les neurofilaments essentiels à l’écoulement de l’influx.
Les mutations SOD confinent aussi à produire des dépôts dans la cellule.
De même la mutation TDP 43 (voir recherches) conduit aussi à la formation de dépôts présents chez tous les patients que leur forme soit sporadique (au hasard) ou familiale. La mutation TDP 43 est une composante importante de la maladie.
De même la mutation FUS (voir recherches) aboutit aussi à des dépôts entravant le fonctionnement correct.
La présence de dépôts indésirables semble bien être une constante dans la SLA comme dans les autres maladies neurodégénératives.

Pourquoi ce dérèglement ?
Quel est le coupable ?
Chez l’homme sain, quand une protéine est anormale , des circuits, véritables « éboueurs », se chargent de son élimination .
Pourquoi ces activités essentielles sont elles subitement dépassées, bloquées ?

La création de souris transgéniques, porteuses de mutations  a permis de découvrir  qu’ une mutation SOD par exemple :
quand elle est exprimée dans le MN    la maladie n’apparaît pas
quand elle est exprimée dans l’astrocyte, importante cellule accolée aux vaisseaux sanguins, en charge de soutien et d’apport nutritionnel pour le MN,    la maladie n’apparaît pas
quand elle est exprimée à la fois dans le MN et l’astrocyte  (voir rôle de l’astrocyte dans « maladie, recherche) la maladie apparait
Ces phénomènes où, à la fois le MN et l’astrocyte sont porteurs de mutations génèrent un processus inflammatoire actif initié par le tissu microglial voisin, signal d’alarme appelant au secours  des lymphocytes sanguins qui à l’état normal ne sont pas présents dans le système nerveux. On rappelle que la microglie n’est pas un tissu nerveux mais immunitaire ce qui explique ce fonctionnement logique.

La synthèse d’une protéine réclame :
un donneur d’ordre l’ADN du noyau,
un  messager l’ARN qui va porter une copie de l’ordre,
un agent d’exécution de l’ordre le réticulum endoplasmique (RE)
Pour ce circuit il faut de l’énergie .
Dans la SLA la mitochondrie pourvoyeuse d’énergie et le RE ne sont pas normaux.
Les mutations FUS etTDP43 plus récemment découvertes (voir recherches) vont entraver le bon déroulement du cycle générateur de protéines ,avec, par voie de conséquences, accumulation de protéines anormales qui vont interpeller les agents du cycle apoptotique.  L’organisme ne tolère pas les éléments anormaux. Pour cela il dispose de circuit de nettoyage les « scavangers » Si ces circuits sont dépassés l’organisme  procède purement et simplement à la destruction de la cellule ,c’est le sens de l’apoptose.

On sait bien maintenant que l’astrocyte a un rôle dans l’apport des nutriments offerts au  MN après qu’ils fussent prélevés dans le sang.
Leur accolement aux vaisseaux sanguins n’est pas innocent !
Le malade SLA présente souvent des problèmes vasculaires, extrémités froides, avec présence de signes révélateurs d’une mauvaise vascularisation, d’une mauvaise oxygénation.
Ces phénomènes influent sans doute sur la fluidité du sang modifiant la qualité des échanges dont le MN fait les frais.
On connaît 2 molécules importantes VEGF( voir maladie recherche) et l’angiogénine capables d’améliorer cet état.
Elles ont le grave défaut d’être cancérigène .
La tumeur a besoin d’être activement vascularisée.

Une remarques entre SLA et cancer :
dans le cas SLA on veut protéger les cellules fragilisées facilement détruites, dans le cancer on veut  détruire des cellules au développement exubérant et anarchique !

Les essais thérapeutiques vont tour à tour s’accrocher à ces observations.
On ne peut pas parler de médicaments dans la SLA sans parler du Riluzole aux effets certains. D’autres antiglutamates ont été testés sans succès. La question qui se pose à propos  du Riluzole est sa faculté à franchir la barrière hémato-meningée véritable rempart actif et protecteur du tissu nerveux.
Des travaux fondamentaux dirigés par le Pr Farinotti (faculté de pharmacie Chatenay Malabry) ont permis de comprendre pourquoi les médicaments prescrits dans la SLA sont de moins en moins actifs au cours du temps .Au cœur du problème se trouve le passage intra thécal  (c'est-à-dire passage au travers des enveloppes protectrices du système nerveux, les méninges en l’occurrence ) du Riluzole ,plus ou moins rejeté à ce  niveau, avec un affaiblissement même de sa pénétration au cours du temps.
Il s’agirait d’une réaction avec d’autres molécules bloquant son passage. Toute une recherche est effectuée pour trouver quel autre médicament à associer permettrait d’améliorer le transport intrathécal du Riluzole, par phénomène d’entraînement ou par simple ouverture du passage(Neurosciences Letters mars 2009)

Le Riluzole n’ayant qu’une efficacité limitée des associations de médicaments sont testées dans l’esprit de potentialiser son effet.
Le  Topiramate anti-épileptique agissant sur le glutamate, la Pentoxyfylline ,agissant sur les vaisseaux, la minocycline, la thalidomide et d’autres ont été testés dans cet esprit ,sans succès avec même quelques risques.
Dernièrement un médicament le Glatiramere,utilisé dans la Sclérose en Plaques (SEP) maladie totalement différente de la SLA a été testé sans succès. Pourtant l’essai était cohérent du fait de la présence, comme dans la SEP, de lymphocytes inattendus dans le système nerveux en cas de SLA. Les résultats ne sont pas concluants.

Actuellement le Talempanel ,antiglutamate est en essai.
Un autre essai se met en place avec Trophos dans le cadre d’une étude européenne.
Le VEGF va aussi être bientôt en essai avec une complexité énorme .Il s’agit d’un facteur de croissance vasculaire par conséquent fragile dont l’administration pose beaucoup de problèmes.
Vous savez que la protéine NOGO (voir recherche sur les marqueurs) est présente dans le muscle des patients. Un anticorps de cette protéine a été développé. Apprécier sa tolérance est la prochaine  démarche
Le lithium qui a suscité quelque espoir, est en essai également.
Un nouvel anti-inflammatoire (AIMSPRO) appartenant à une nouvelle génération de médicaments, a récemment obtenu de l’organisme régulateur australien  Therapeutic Good Administration (TGA) le statut de médicament orphelin pour SLA.
3 sites testeront ce produit Il s’agit de Londres, Sydney, Dublin
Un dérivé du Benzothiazole s’est révélé comme pouvant améliorer la fonction mitochondriale et avoir un effet protecteur vis-à-vis du MN.
Aux USA des essais sont en cours avec un antibiotique, précisément une céphalosporine de 3ème génération, la Ceftriaxone, ayant la particularité de franchir la barrière hémato méningée.
Toujours les recherches en thérapie régénérative avec cellules souche ,sont d’actualité.
Une étude réalisée à Baltimore, à l’université Johns Hopkins, a montré que l’injection chez l’animal de cellules précurseurs des astrocytes atténuait la perte des MN et freinait ainsi le déclin de la fonction motrice et respiratoire.
Le rôle des astrocytes dans la SLA semble bien se confirmer et le travail  - chez l’animal – a consisté à remplacer des astrocytes malades par des astrocytes normaux dans une zone ciblée, celle où résident les MN respiratoires.
L’application humaine de cette technique demande d’abord une confirmation  d’efficacité chez l’animal . « Nature Neuroscience » octobre 2008

Pour conclure :
La connaissance des mécanismes de la maladie se fait de plus en plus précise, en dépit d’une grande complexité, par une meilleure compréhension des liens  qui unissent les différents aspects consignés. Cela ouvre sur une formidable source d’espoir.
Les échos de Berlin : 20ème symposium international centré sur la SLA. Décembre 2009 - Pour se rafraîchir la mémoire cliquer sur : les liens

Ce symposium annuel réunit chercheurs et praticiens de tous pays, travaillant sur la SLA et les maladies du motoneurone.
Les présentations sont classées par thème,12 au total, allant de la biologie, la génétique, les cellules souches,…..
Une session spéciale était réservée aux progrès cliniques et scientifiques. Plusieurs interventions soulignaient aussi l’importance de l’approche multidisciplinaire et du rôle important de centres spécialisés comme cela existe en France grâce aux actions de l’ARS dans les années 2002/2003. L’arsenal thérapeutique actuel se limite au Rilutek .Un éventail de petites molécules issues ou non de la biologie, ciblant des protéines mal repliées, c'est-à-dire déformées et ne pouvant tenir le rôle qui leur est dévolu, l’excitotoxicité, les mitochondries déficientes, permet d’envisager désormais le sauvetage des motoneurones (MN)

Progrès scientifiques :
  • Des travaux aux USA ont été réalisés pour savoir si différents anti oxydants utilisés seuls ou avec le Riluzole pouvaient jouer un rôle dans la mort cellulaire.
  • Des techniques de pointe couplées, permettent de déceler dans le plasma des patients SLA des anomalies protéiques édifiantes quant aux mécanismes du stress oxydatif à l’origine de dommages aux motoneurones. (Italie)
  • La détection de bio-marqueurs dans la SLA est fondamentale pour organiser et suivre les résultats des essais cliniques. Les inclusions protéiques dans la cellule et les agglomérats possibles à l’origine d’immunoréactions dans les neurofilaments sont connues. Il était intéressant de vérifier s’il était possible dans le plasma de détecter, grâce à un anticorps spécifiquement développé, la présence de ces protéines modifiées altérant le motoneurone Cette recherche a été menée chez la souris SOD soumise à des tests adaptés à sa force musculaire ( ?) complétant ainsi les examens sanguins. Il a été noté une concentration plasmatique élevée de la protéine révélatrice des réactions des neurofilaments et la baisse de la force musculaire de l’animal. (Angleterre)
  • Toujours dans le même objectif une équipe USA propose d’examiner le taux de cellules sanguines ayant rapport avec le système lymphoïde pour en faire un outil diagnostic ou d’appréciation d’un effet thérapeutique .
  • On connaît le rôle protecteur du VEGF, facteur vasculaire. Son emploi chez l’animal permet d’observer un retard dans l’apparition des symptômes. Le SB-509 régulateur des différents facteurs VEGF est bien toléré et pourrait être une nouvelle approche thérapeutique dans la SLA. En effet ses effets vasculaires, neuroprotecteurs amélioreraient la régénération de l’axone et le rétablissement de la fonction musculaire, SB-509 pourrait être utilisé dans le traitement des déficits moteur faible avec fatigue musculaire.(USA)
  • Le groupe pharmaceutique Glaxo Smith Kline, en lien avec des travaux Français développe un anticorps monoclonal pour neutraliser la protéine Nogo A

En clinique :
  • Les essais avec le lithium n’ont à ce jour pas été concluants.
  • Le Talempanel (voir…) une phase 2 avec peu de patients a donné des résultats positifs selon les échelles de mesure, témoin de la capacité à accomplir certains gestes courant. Une 2ème phase 2 avec 500 patients commencée fin 2008 arrivera à terme en 2010.
  • Ceftriaxone serait objet d’une phase III aux USA. Ce médicament est capable d’augmenter l’activité des transporteurs astrocytiques du glutamate, et de protéger de la toxicité de la SOD.
  • Une formule à base de dextromethorphane, principe actif connu et rencontré dans plusieurs spécialités destinées à lutter contre les toux sèches, limiterait chez les malades SLA le nombre d’ épisodes pseudo-bulbaire conduisant aux « rires et pleurers » non explicables.
  • Knopp neurosciences aux USA développe un traitement contre la SLA et les désordres neurodégénératifs. Le produit en question est déjà utilisé dans le Parkinson et le « syndrome des jambes sans repos ». Ce médicament entrerait en phase III dans le traitement de la SLA, aux USA, Canada et Europe. Il serait un efficace neuroprotecteur en agissant sur la mitochondrie fournissant l’énergie (voir recherche)
  • L’olexosime fabriqué par la société Trophos est une petite molécule favorisant la survie des MN, et capable de prévenir l’apoptose. Les résultats d’innocuité se sont avérés satisfaisants. Une étude d’efficacité sur 500 personnes est prévue d’ici 2011
  • L’arimoclomol qui semble impliqué dans la régénération des nerfs altérés et l’amélioration de la fonction musculaire chez l’animal. Arimoclomol est en phase 2 aux USA chez des patients atteints pour cause de mutations SOD1

Cellules souches :
  • Des cellules iPS ( en savoir plus ) c'est-à-dire cellules pluripotentes induites à partir de patients SLA et d’individus contrôle ont été produites.
  • Ces cellules indifférenciées c'est-à-dire banales sans spécificité peuvent acquérir la fonction de motoneurone de la moelle épinière grâce à des facteurs externes favorisant la transformation. Les résultats de façon générale montrent qu’il est possible de produire, à partir de cellules embryonnaires :
    • des motoneurones de différents types
    • d’enrichir des cultures d’astrocytes
    • de détecter grâce à ces cellules des facteurs environnementaux potentiellement toxiques
    • de valider des essais concernant les motoneurones humains

Travaux du Harvard Stem Cell Institute.
TALAMPANEL TROPHOSSelon V.Meininger, l’analyse définitive des données concernant l’effet du TALAMPANEL à doses croissantes contre placebo n’a montré aucune différence entre le groupe traité et le groupe placebo.
De même aucune différence n’a pu être objectivée selon les doses reçues au sein du groupe traité.

En ce qui concerne l’essai TROPHOS.
Les inclusions dans le protocole sont terminées.
Les premiers résultats seront connus dans 18 mois environ.
Nouvel essai thérapeutiqueLa société Biogen/Knopp a développé une molécule le dexpramipexole, ayant des propriétés neuroprotectrices, avec stimulation de l’efficacité de la mitochondrie, petit organite intra cellulaire pourvoyeur d’énergie. Dans la SLA les mitochondries des motoneurones sont déficientes.

Les phases I et II ont montré chez le volontaire sain et chez le malade une bonne tolérance, et une action sur la détérioration fonctionnelle.
Cette molécule a obtenu de la FDA et de l’Agence Européenne des médicaments  le label de médicament orphelin dans le traitement de la SLA.

La phase III débutant très prochainement concernera 804 patients au plan international, une centaine en France.
Pour être admis dans l’essai il faut :
  • Avoir moins de 80 ans
  • Avoir noté l’apparition des premiers symptômes (faiblesse, gène  dans un mouvement..) dans les 24 mois précédents l’entrée éventuelle dans l’essa (Attention : les premiers symptômes sont toujours antérieurs au diagnostic.)
  • disposer d’une capacité vitale > ou = à 65%
  • pouvoir déglutir
Il s’agira d’un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé versus placebo (voir sla-pratique –santé- essais thérapeutiques )

Votre éventuel souhait de  participer à l’essai implique de vous rapprocher rapidement de votre clinicien pour confirmer votre profil de participation reposant sur une investigation clinique poussée et une définition  des modalités du traitement consistant en l’absorption de 150mg  2 fois par jour.

Visualiser la carte de France des centres où sont pratiqués cet essai : cliquez ici !